第500章 口服胰岛素成了
第500章口服胰岛素成了
“怎么样?大鼠有啥反应?”
薛珅一脸紧张地看着站在笼子前的顾闲,喉头蠕动,下意识地咽下一口口水,连声催问道。
“我知道你很急,但你先别急,让我给这些大鼠喂完药先。”
顾闲随口安慰道,语气很是敷衍,紧接着手一伸,从左边笼子里抓出一只白色大老鼠,右手以迅雷不及掩耳之势往老鼠嘴里塞进去一粒橙色药丸。
这套动作行云流水,一气呵成,老鼠还没反应过来,药丸已经落肚,只能滴溜溜转着一双小眼睛表达着无声的抗议。
顾闲满意地笑了笑,将这只大鼠塞进右边的笼子。
那里面已经有2只雪白粉嫩的大老鼠了,都喂过药,正凑在一起吱吱乱叫,仿佛在用人类听不懂的语言交流着服药感受。
干完这一切,他才说道:“搞定,现在这6只大鼠被我分成了两组,每组3只,右边的是实验组,刚喂了口服胰岛素,左边的是对照组,注射了0.5ml的胰岛素溶液。”
“肖兰,我说得没错吧。”
肖兰是旁边站着的一个年轻女孩,二十出头的样子,闻言点点头。
“没错的,顾主任,左边笼子里的3只大鼠,都是我一只一只亲手抓住注射的,0.5ml分毫不差。”
“那就等着吧。”顾闲信心十足地说道:“一段时间后观察下两组大鼠的神态,姿势和活动状况,看哪一组先有反应。”
三人不再说话,盯着两只笼子,眼睛一眨不眨。
一开始,两组白鼠都很活跃,吱吱叫个不停,有的还四处走动,嗅来嗅去。
过了一会,左边笼子里的白鼠先有了反应,由活跃逐渐变为平静,最后停止了活动,趴在原地不动,有两只甚至开始瑟瑟发抖。
“啊!”薛珅懊恼地拍了拍手,说道:“咱们的口服胰岛素起效似乎慢了一拍啊。”
顾闲依然保持着淡定:“这很正常,皮下注射肯定要比口服起作用要快的。”
“你放心吧,右边这笼也快了。”
说完吩咐肖兰道:“伱再对左边笼子里大鼠注射0.5ml配置好的葡萄糖溶液,观察情况。等一会右边笼子的大鼠也出现反应后,同样照此操作。”
“好。”小姑娘一口应下,麻利地开始给白鼠打针。
没等多久,右边笼子里喂了口服胰岛素的大鼠也纷纷出现了同样的反应,先是平静下来,然后趴着一动不动,全身颤抖起来。
不过在注射葡萄糖溶液后,笼子里的白鼠们很快又恢复了正常,再次发出吱吱的尖叫。
薛珅顿时笑容满面:“成了,口服胰岛素成了。”
“大鼠在口服药丸后,出现了典型的低血糖反应,跟对照组一模一样,足以证明其摄入了过量胰岛素。”
顾闲也精神一振:“没错,这个实验简单,却很有效,起码说明口服胰岛素完整地通过了胃部,进入了肠道,最后进入血液,起到了跟注射用胰岛素一样的效果。”
“这是一个激动人心的开始,后面的路还长着呢。”
“接下来,我们继续做大鼠实验,获得详细数据。”
“从降低血糖,降低糖化血红蛋白,直接在血液中检测到口服胰岛素,以及体内胰岛素活化的受体增加这四个方面,来证明胰岛素的口服效果。”
“然后再不断优化,用在其他大型动物身上,直至最后进入人体临床试验。”
薛珅悬着的心落了下来,握紧拳头,激动地在空中比划了一下。
“太好了,顾闲,这个项目能这么顺利,你功不可没啊。”
顾闲谦逊地一笑:“哪里,你的纳米颗粒才是关键,若是没有它的保驾护航,胰岛素根本无法通过消化道,起到该有的作用。”
“真是天才的构思,将纳米颗粒分为3层,最内层包裹胰岛素包裹,最外层覆盖涂层,中间层则链接吸收促进剂。”
“如此一来,就可以让药丸避开胃酸的腐蚀,完整地进入小肠,在肠道中溶解掉外壳,释放出第二层的细胞穿透肽(CPP),壳聚糖和螯合剂。”
“在它们的帮助下,胰岛素分子可以快速通过肠壁,经门静脉直接进入肝脏,然后随着时间逐渐释放出来,达到长效降血糖效果。”
“呵呵,”薛珅挺胸抬头,侃侃而谈道:“纳米颗粒是我从纳米药丸中得到的灵感,虽然作用很大,但并非我的得意之作。”
“事实上,我觉得最难的还是研究肠道细胞膜中,纳米负高斯膜弯曲在拓扑上对于膜渗透性的模拟计算,将多肽物理特性的模式与膜弯曲变化所需的几何特性关联起来,极大地增强了口服胰岛素的穿透作用。”
“环状细胞穿透肽(CPP)具有很高的内体逃逸效率,但它并没有在物理意义上穿过细胞膜,而是一种拓扑方式的穿膜,同时在穿膜之前,期间和之后都能保持分子完整性。”
“研究得知,CPP分子在细胞膜上可以通过氢键彼此交联,形成高浓度的脂质结构域,与周围膜之间产生线张力,从而在细胞膜上形成一个凸出的囊泡。”
“在囊泡形成后,与细胞膜连接的颈部产生负高斯曲率,从而具备了一种高势能,使得囊泡能够脱离细胞膜,进入细胞内部。”
“囊泡随后在细胞内破裂,释放出里面的CPP,达到完整穿越细胞膜的效果。”
“整个过程中,CPP不可思议的穿透能力,起到了非常重要的作用。”
“这一神奇的作用给了我极大的启发,我们利用它的这种能力,以共价的方式,链接到纳米颗粒上,使其能够携带胰岛素分子成功进入肠道细胞。”
“这就是物理学在纳米尺度上的生物学应用,真是绝妙而伟大。”
说到最后,他脸上已然露出无比虔诚之色,仿佛一位物理学的狂热信徒,在仰望至高神的光辉。
“啪啪啪!”顾闲忍不住鼓起掌来,赞道:“果然万事万物都离不开物理学啊。”
“壳聚糖和螯合剂的整合,可以打开肠上皮细胞之间的紧密连接,增强30%的药物渗透性。”
“CPP则乘机带着纳米颗粒迅速进入细胞,三者结合,将胰岛素的生物利用率提高到了90%以上。”
“这已经跟注射胰岛素没有什么差别了。”
一旁的肖兰也感慨不已:“这样一来,全世界的糖尿病患者都能摆脱掉每天注射的痛苦,就像吃维生素片一样补充胰岛素,真是伟大的发明。”
“事情没有那么简单。”顾闲和薛珅两人同时摇了摇头,异口同声道。
“为什么呀?这么好的药物研发出来,难道不是马上推向市场,引来每个病人争相抢购吗?”
肖兰睁大眼睛,一脸的茫然和不解。
“你这个女助理,还是太年轻啊,刚毕业没多久吧。”薛珅意味深长地看了她一眼,仿佛看到了过去懵懂无知的自己,忍不住呵呵一笑。
“真是羡慕年轻人,在象牙塔里呆了太久,对社会的毒打一无所知。”
这话听得肖兰涨红了脸,却又不能反驳,只得低头小声道:“刚过了试用期,上周才转正。”
薛珅哈哈一笑,正要说什么。
顾闲赶紧打断了他,说道:“年轻气盛是好事嘛,谁没有年轻过,天真一点也无妨,要珍惜这为数不多的时光。”
“不过啊,肖兰,我要问你个问题。”
肖兰站直了身体,恭敬道:“顾主任,您说。”
“你既然在医药公司,那么想必应该知道,胰岛素是在1921年发现的吧,发现者为了造福全人类,放弃了胰岛素的专利。”
肖兰脸上露出崇敬之色,说道:“是的,这是人类医药史上的奇迹,开启了生物基因工程的时代,发现者班廷医生是一位善良而伟大的人物。”
“他仅仅以1块钱的象征性价格,出售了这项专利,希望所有需要胰岛素的人,都可以获得治疗,同时他还拒绝在药品专利上署名,因为他认为‘胰岛素属于世界,属于全人类’。”
顾闲点点头,感叹道:“可惜事与愿违,本是基于人道和无私的奉献,却在资本的扭曲下,变了味,逐渐变得面目全非,成为一场持续100年的巧取豪夺。”
“班廷医生想必也没有想到吧,他放弃了专利,却没有拯救任何病人。”
“100年后,在制药业最发达的鹰国,他的祖国,却有数百万人因为价格高昂用不上胰岛素,被逼得去地下市场进货,甚至还有一些人,要重新研发胰岛素这种救命药,简直是可悲可叹。”
“胰岛素发现100余年,现在任何一个制药的大学生在实验室里就能简单地获取,按道理应该像青霉素一样廉价,且厂家众多。”
“但一百余年来,整个全球市场都被礼来,诺和诺德,赛诺菲三大医药巨头所垄断,就连国内80%以上的市场,被他们牢牢把控。”
“至于价格更是常年保持高位,近几年国内还好,由于集采的原因,被打了下来,降到了几十块一支,但鹰国的胰岛素价格一直非常高昂,普通人没有医保很难承担。”
“任何科技发现,面世100年后,都不可能这样,看看手机,看看电脑,仅仅30年,就变得廉价且随处可得。”
顾闲笑眯眯地说道:“那么我要考一考你,为什么偏偏胰岛素会出现这样的现象?”
肖兰一脸气愤,脱口而出:“还不是医药公司的阴谋,就想趴在病人的身上,一直吸血到天荒地老。”
话刚出口,她似乎感觉到不对,想起自己也在医药公司工作,瞬间露出尴尬之色,辩解道:“这个,我不是说三清啊,我是说礼来他们。”
顾闲点点头,不以为意,笑道:“你再仔细想想。”
肖兰面露思索之色,好一会,才有些不确定地问道:“可能进入门槛比较高?”
“先从生产方面说起,胰岛素药品没有专利,但有生产技术专利,虽然在实验室环境下小批量加工很容易,但大批量稳定的低成本生产,还是很难。”
“至于销售方面,胰岛素也不像感冒药,随便吞下去就行,它需要皮下注射,这就需要医生的专业指导,而且要想充分发挥药效,需要根据病情配合使用两三种胰岛素。”
说着说着,她渐渐地恍然大悟,语调也越来越快。
“因为胰岛素使用不当会导致低血糖,容易引发死亡,对医生的培训就特别重要,这个往往是药厂来做的,这就导致胰岛素企业的入门很难,但市场份额很稳定。”
“第三点是供应链,注射用胰岛素需要冷链运输,低温储存,需要很好的渠道支持能力。”
“第四点是用药环节,病人需要血糖仪试纸来检测血糖,需要注射笔来日常注射,这对用药体验和效果很重要,需要一整个体系来支撑,而且病人习惯了一种药后,往往不愿意轻易改变。”
“综上所述,这些内容看着都很简单,但是一旦形成了先发优势,后来者想要超越就很难了,不是做不到,而是做到了不赚钱。”
“国外那几家大厂已经做到了极致,后来者就算进入这个市场,也赚不到大钱,就没有什么动力了。”
顾闲和薛珅相视一笑,眼中同时流露出赞赏之色。
“可以啊,肖兰,你懂得够多的,看来进了公司,学习一直没松懈。”
顾闲笑道:“不过呢,如果三大巨头就只做到这些,还是阻拦不住后来者的脚步的。”
“要知道,这可不是十年,二十年,而是一百多年啊。”
“胰岛素产业可是暴利行业,全球数亿人每天都要用来保命,只要人口源源不断,金钱也就滚滚而来,没有比这更好的黄金赛道了。”
“要没有一点绝活,三巨头绝保不住自己的垄断王座。”
说到这里,顾闲停了下来,实验室里陷入一片寂静。
肖兰见没人说话,顿时急得抓耳挠心,连声问道:“哎呀,顾主任,您怎么停下来了呢,继续往下说啊。”
薛珅正听得津津有味,眼看到了关键处,下面却没了。
他也有些急了,笑着问道:“对啊,到底三大巨头有啥绝活,你快说啊,别卖关子了,总不能是跟FDA沟壑一气这种绝活吧。”
“倒也不是不行,”顾闲被他逗笑了,哈哈一笑道:“鹰国制药业其实也有旋转门,制药公司的高管随时可以进入FDA或者其他部门任职,所以嘛,这要说是礼来他们的独门绝活,也没人能否认。”
“不过,真正的绝活,当然不是这个了。”顾闲神色一肃,正色道。
“这不但是三巨头的绝活,同样也是其他医药巨头能维系百年而不倒的原因所在。”
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“怎么样?大鼠有啥反应?”
薛珅一脸紧张地看着站在笼子前的顾闲,喉头蠕动,下意识地咽下一口口水,连声催问道。
“我知道你很急,但你先别急,让我给这些大鼠喂完药先。”
顾闲随口安慰道,语气很是敷衍,紧接着手一伸,从左边笼子里抓出一只白色大老鼠,右手以迅雷不及掩耳之势往老鼠嘴里塞进去一粒橙色药丸。
这套动作行云流水,一气呵成,老鼠还没反应过来,药丸已经落肚,只能滴溜溜转着一双小眼睛表达着无声的抗议。
顾闲满意地笑了笑,将这只大鼠塞进右边的笼子。
那里面已经有2只雪白粉嫩的大老鼠了,都喂过药,正凑在一起吱吱乱叫,仿佛在用人类听不懂的语言交流着服药感受。
干完这一切,他才说道:“搞定,现在这6只大鼠被我分成了两组,每组3只,右边的是实验组,刚喂了口服胰岛素,左边的是对照组,注射了0.5ml的胰岛素溶液。”
“肖兰,我说得没错吧。”
肖兰是旁边站着的一个年轻女孩,二十出头的样子,闻言点点头。
“没错的,顾主任,左边笼子里的3只大鼠,都是我一只一只亲手抓住注射的,0.5ml分毫不差。”
“那就等着吧。”顾闲信心十足地说道:“一段时间后观察下两组大鼠的神态,姿势和活动状况,看哪一组先有反应。”
三人不再说话,盯着两只笼子,眼睛一眨不眨。
一开始,两组白鼠都很活跃,吱吱叫个不停,有的还四处走动,嗅来嗅去。
过了一会,左边笼子里的白鼠先有了反应,由活跃逐渐变为平静,最后停止了活动,趴在原地不动,有两只甚至开始瑟瑟发抖。
“啊!”薛珅懊恼地拍了拍手,说道:“咱们的口服胰岛素起效似乎慢了一拍啊。”
顾闲依然保持着淡定:“这很正常,皮下注射肯定要比口服起作用要快的。”
“你放心吧,右边这笼也快了。”
说完吩咐肖兰道:“伱再对左边笼子里大鼠注射0.5ml配置好的葡萄糖溶液,观察情况。等一会右边笼子的大鼠也出现反应后,同样照此操作。”
“好。”小姑娘一口应下,麻利地开始给白鼠打针。
没等多久,右边笼子里喂了口服胰岛素的大鼠也纷纷出现了同样的反应,先是平静下来,然后趴着一动不动,全身颤抖起来。
不过在注射葡萄糖溶液后,笼子里的白鼠们很快又恢复了正常,再次发出吱吱的尖叫。
薛珅顿时笑容满面:“成了,口服胰岛素成了。”
“大鼠在口服药丸后,出现了典型的低血糖反应,跟对照组一模一样,足以证明其摄入了过量胰岛素。”
顾闲也精神一振:“没错,这个实验简单,却很有效,起码说明口服胰岛素完整地通过了胃部,进入了肠道,最后进入血液,起到了跟注射用胰岛素一样的效果。”
“这是一个激动人心的开始,后面的路还长着呢。”
“接下来,我们继续做大鼠实验,获得详细数据。”
“从降低血糖,降低糖化血红蛋白,直接在血液中检测到口服胰岛素,以及体内胰岛素活化的受体增加这四个方面,来证明胰岛素的口服效果。”
“然后再不断优化,用在其他大型动物身上,直至最后进入人体临床试验。”
薛珅悬着的心落了下来,握紧拳头,激动地在空中比划了一下。
“太好了,顾闲,这个项目能这么顺利,你功不可没啊。”
顾闲谦逊地一笑:“哪里,你的纳米颗粒才是关键,若是没有它的保驾护航,胰岛素根本无法通过消化道,起到该有的作用。”
“真是天才的构思,将纳米颗粒分为3层,最内层包裹胰岛素包裹,最外层覆盖涂层,中间层则链接吸收促进剂。”
“如此一来,就可以让药丸避开胃酸的腐蚀,完整地进入小肠,在肠道中溶解掉外壳,释放出第二层的细胞穿透肽(CPP),壳聚糖和螯合剂。”
“在它们的帮助下,胰岛素分子可以快速通过肠壁,经门静脉直接进入肝脏,然后随着时间逐渐释放出来,达到长效降血糖效果。”
“呵呵,”薛珅挺胸抬头,侃侃而谈道:“纳米颗粒是我从纳米药丸中得到的灵感,虽然作用很大,但并非我的得意之作。”
“事实上,我觉得最难的还是研究肠道细胞膜中,纳米负高斯膜弯曲在拓扑上对于膜渗透性的模拟计算,将多肽物理特性的模式与膜弯曲变化所需的几何特性关联起来,极大地增强了口服胰岛素的穿透作用。”
“环状细胞穿透肽(CPP)具有很高的内体逃逸效率,但它并没有在物理意义上穿过细胞膜,而是一种拓扑方式的穿膜,同时在穿膜之前,期间和之后都能保持分子完整性。”
“研究得知,CPP分子在细胞膜上可以通过氢键彼此交联,形成高浓度的脂质结构域,与周围膜之间产生线张力,从而在细胞膜上形成一个凸出的囊泡。”
“在囊泡形成后,与细胞膜连接的颈部产生负高斯曲率,从而具备了一种高势能,使得囊泡能够脱离细胞膜,进入细胞内部。”
“囊泡随后在细胞内破裂,释放出里面的CPP,达到完整穿越细胞膜的效果。”
“整个过程中,CPP不可思议的穿透能力,起到了非常重要的作用。”
“这一神奇的作用给了我极大的启发,我们利用它的这种能力,以共价的方式,链接到纳米颗粒上,使其能够携带胰岛素分子成功进入肠道细胞。”
“这就是物理学在纳米尺度上的生物学应用,真是绝妙而伟大。”
说到最后,他脸上已然露出无比虔诚之色,仿佛一位物理学的狂热信徒,在仰望至高神的光辉。
“啪啪啪!”顾闲忍不住鼓起掌来,赞道:“果然万事万物都离不开物理学啊。”
“壳聚糖和螯合剂的整合,可以打开肠上皮细胞之间的紧密连接,增强30%的药物渗透性。”
“CPP则乘机带着纳米颗粒迅速进入细胞,三者结合,将胰岛素的生物利用率提高到了90%以上。”
“这已经跟注射胰岛素没有什么差别了。”
一旁的肖兰也感慨不已:“这样一来,全世界的糖尿病患者都能摆脱掉每天注射的痛苦,就像吃维生素片一样补充胰岛素,真是伟大的发明。”
“事情没有那么简单。”顾闲和薛珅两人同时摇了摇头,异口同声道。
“为什么呀?这么好的药物研发出来,难道不是马上推向市场,引来每个病人争相抢购吗?”
肖兰睁大眼睛,一脸的茫然和不解。
“你这个女助理,还是太年轻啊,刚毕业没多久吧。”薛珅意味深长地看了她一眼,仿佛看到了过去懵懂无知的自己,忍不住呵呵一笑。
“真是羡慕年轻人,在象牙塔里呆了太久,对社会的毒打一无所知。”
这话听得肖兰涨红了脸,却又不能反驳,只得低头小声道:“刚过了试用期,上周才转正。”
薛珅哈哈一笑,正要说什么。
顾闲赶紧打断了他,说道:“年轻气盛是好事嘛,谁没有年轻过,天真一点也无妨,要珍惜这为数不多的时光。”
“不过啊,肖兰,我要问你个问题。”
肖兰站直了身体,恭敬道:“顾主任,您说。”
“你既然在医药公司,那么想必应该知道,胰岛素是在1921年发现的吧,发现者为了造福全人类,放弃了胰岛素的专利。”
肖兰脸上露出崇敬之色,说道:“是的,这是人类医药史上的奇迹,开启了生物基因工程的时代,发现者班廷医生是一位善良而伟大的人物。”
“他仅仅以1块钱的象征性价格,出售了这项专利,希望所有需要胰岛素的人,都可以获得治疗,同时他还拒绝在药品专利上署名,因为他认为‘胰岛素属于世界,属于全人类’。”
顾闲点点头,感叹道:“可惜事与愿违,本是基于人道和无私的奉献,却在资本的扭曲下,变了味,逐渐变得面目全非,成为一场持续100年的巧取豪夺。”
“班廷医生想必也没有想到吧,他放弃了专利,却没有拯救任何病人。”
“100年后,在制药业最发达的鹰国,他的祖国,却有数百万人因为价格高昂用不上胰岛素,被逼得去地下市场进货,甚至还有一些人,要重新研发胰岛素这种救命药,简直是可悲可叹。”
“胰岛素发现100余年,现在任何一个制药的大学生在实验室里就能简单地获取,按道理应该像青霉素一样廉价,且厂家众多。”
“但一百余年来,整个全球市场都被礼来,诺和诺德,赛诺菲三大医药巨头所垄断,就连国内80%以上的市场,被他们牢牢把控。”
“至于价格更是常年保持高位,近几年国内还好,由于集采的原因,被打了下来,降到了几十块一支,但鹰国的胰岛素价格一直非常高昂,普通人没有医保很难承担。”
“任何科技发现,面世100年后,都不可能这样,看看手机,看看电脑,仅仅30年,就变得廉价且随处可得。”
顾闲笑眯眯地说道:“那么我要考一考你,为什么偏偏胰岛素会出现这样的现象?”
肖兰一脸气愤,脱口而出:“还不是医药公司的阴谋,就想趴在病人的身上,一直吸血到天荒地老。”
话刚出口,她似乎感觉到不对,想起自己也在医药公司工作,瞬间露出尴尬之色,辩解道:“这个,我不是说三清啊,我是说礼来他们。”
顾闲点点头,不以为意,笑道:“你再仔细想想。”
肖兰面露思索之色,好一会,才有些不确定地问道:“可能进入门槛比较高?”
“先从生产方面说起,胰岛素药品没有专利,但有生产技术专利,虽然在实验室环境下小批量加工很容易,但大批量稳定的低成本生产,还是很难。”
“至于销售方面,胰岛素也不像感冒药,随便吞下去就行,它需要皮下注射,这就需要医生的专业指导,而且要想充分发挥药效,需要根据病情配合使用两三种胰岛素。”
说着说着,她渐渐地恍然大悟,语调也越来越快。
“因为胰岛素使用不当会导致低血糖,容易引发死亡,对医生的培训就特别重要,这个往往是药厂来做的,这就导致胰岛素企业的入门很难,但市场份额很稳定。”
“第三点是供应链,注射用胰岛素需要冷链运输,低温储存,需要很好的渠道支持能力。”
“第四点是用药环节,病人需要血糖仪试纸来检测血糖,需要注射笔来日常注射,这对用药体验和效果很重要,需要一整个体系来支撑,而且病人习惯了一种药后,往往不愿意轻易改变。”
“综上所述,这些内容看着都很简单,但是一旦形成了先发优势,后来者想要超越就很难了,不是做不到,而是做到了不赚钱。”
“国外那几家大厂已经做到了极致,后来者就算进入这个市场,也赚不到大钱,就没有什么动力了。”
顾闲和薛珅相视一笑,眼中同时流露出赞赏之色。
“可以啊,肖兰,你懂得够多的,看来进了公司,学习一直没松懈。”
顾闲笑道:“不过呢,如果三大巨头就只做到这些,还是阻拦不住后来者的脚步的。”
“要知道,这可不是十年,二十年,而是一百多年啊。”
“胰岛素产业可是暴利行业,全球数亿人每天都要用来保命,只要人口源源不断,金钱也就滚滚而来,没有比这更好的黄金赛道了。”
“要没有一点绝活,三巨头绝保不住自己的垄断王座。”
说到这里,顾闲停了下来,实验室里陷入一片寂静。
肖兰见没人说话,顿时急得抓耳挠心,连声问道:“哎呀,顾主任,您怎么停下来了呢,继续往下说啊。”
薛珅正听得津津有味,眼看到了关键处,下面却没了。
他也有些急了,笑着问道:“对啊,到底三大巨头有啥绝活,你快说啊,别卖关子了,总不能是跟FDA沟壑一气这种绝活吧。”
“倒也不是不行,”顾闲被他逗笑了,哈哈一笑道:“鹰国制药业其实也有旋转门,制药公司的高管随时可以进入FDA或者其他部门任职,所以嘛,这要说是礼来他们的独门绝活,也没人能否认。”
“不过,真正的绝活,当然不是这个了。”顾闲神色一肃,正色道。
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